Después de haber vivido un infierno, John Rambo se retira a su rancho familiar, pero su descanso se ve interrumpido por la desaparición de su ahijada tras cruzar la frontera con México. El veterano de guerra emprende un peligroso viaje en su búsqueda, enfrentándose a uno de los carteles más despiadados de la zona. Así descubre que, tras la desaparición de la chica, hay oculta una red de trata de blancas. Con sed de venganza, deberá cumplir una última misión desplegando de nuevo sus habilidades para el combate.